В основу сюжета положена борьба четвёрки выживших людей против заражённых-зомби, которыми в результате нового вируса стала большая часть населения планеты. Игра состоит из пяти кампаний, связанных между собой общей сюжетной линией. Действие кампаний происходит в южной части США, начинаясь в городе Саванна и заканчиваясь в Новом Орлеане. Каждая из кампаний состоит из нескольких карт, разделённых убежищами, в которых происходит сохранение текущей игры.